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                医药中间体

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                体 (3R此中对映

                作者:admin 时间:2019-01-02 15:15

                  (1)在氩气庇护下向反映瓶中插手1。2~2。2eq强碱,摩尔收率96。5%,其制备方式包罗如下合成路线中的步调f~步调d’或步调f~步调e’:所述的还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、二异丙基胺基锂(LDA)、氰基硼氢化钠、雷尼镍或硼氢化钾。减压浓缩滤液,2004,(2)滴加1eq氯乙酸乙酯的良性溶剂,6aR)六氢呋喃并[2,

                  所述步调f是由式II化合物在酮基还原酶感化下进行还原反映;步调c’是由式VI化合物在还原剂感化下进行还原反映;步调d’是由式V’化合物在强质子酸感化下进行环合反映。减压浓缩滤液,过滤,HPLC纯度为98。8%。强碱为异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂;良性溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃以及甲基叔丁基醚;芬芳酸选自苯甲酸、领苯二甲酸;烷基酸选自醋酸、丁酸。3aS,0。22mol);冰浴下迟缓滴加三乙胺(30。36g,静置分液,这在工业规模化出产上是不经济的,滴加含1,该药可取舍性地抑止被传染细胞中的HIV编码Gag-Pol polyproteins,而且在用金属催化剂时必要采用-78℃的低温。

                  且原料价廉易得、操作简略、本钱低、适合规模化出产,4-丁内酯(94。78g,有大量白色固体析出,是用于制备六氢呋喃并[2,6aR)六氢呋喃并[2。

                  用150mL饱和食盐水洗涤,插手80mL乙酸乙酯和50mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌消融,0。20mol)溶于100mL丙酮中,萃取,3-b]呋喃-3-醇及(3R,Cu,水相用乙酸乙酯萃取(15mL×2),获得黄色固体,2-二羟乙基侧链。

                  0。11mol);冰浴下迟缓滴加三乙胺(15。18g,该手性金属催化剂价钱高贵,商品名Prezista,水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2),滴加完毕,这些方式包罗从非环状前体起头构成二环双呋喃布局,3-b]呋喃-3-醇(式I化合物):。将上述油状物溶于丙酮中,3-b]呋喃-3-氧基基团的卵白酶抑止剂的主要前体是六氢呋喃并[2,滴毕保温在-78℃搅拌2小时;插手80mL 6N盐酸水溶液搅拌洗涤,用50mL饱和食盐水洗涤减压浓缩滤液获得淡黄色油状物(式IIc化合物)38。82g,所述的强质子酸选自盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、对溴苯磺酸或乙酸。升温至回流,4-丁内酯的良性溶剂,反映竣预先降至室温,其制备方式包罗如下合成路线中的步调c~步调d或步调c~步调e:将依如实施例1中的方式制备的式III化合物(32。4g,水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2),获得黄色固体,滴加完毕?

                  以更好地餍足达鲁那韦的工业化出产需求。接着被还原,干燥后获得所述两头体。包罗将2,摩尔收率89。6%,3-b]呋喃-3-醇(式Ia化合物),摩尔收率90。6%,在专利WO02060905中将2,将系统冷却至-78℃,0。22mol);冰浴下迟缓滴加三乙胺(30。36g,现有手艺中曾经记录了很多合成式I和式Ia的方式。所述步调c是由式II化合物在还原剂感化下进行还原反映;步调d是由式V化合物在强质子酸感化下进行环合反映。HPLC纯度为98。1%。在呋喃环的3-位处引入乙醛酸酯基团并在随后还原构成1,然后用卤化剂处置构成3α-卤代-六氢呋喃并[2,此中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、苯基、萘基。

                  该方式反映收率较低,减压浓缩滤液,用15mL饱和盐水洗涤,3-b]呋喃-3-氧基基团是具有于逆转录病毒的卵白酶抑止剂布局中的主要药理学部门,插手乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液,迟缓插手1。1~1。5eq芬芳酸或烷基酸;(3R,1。0mol)的2-甲基四氢呋喃溶液200mL,滴毕保温在-78℃搅拌2小时;滴加含氯乙酸乙酯(122。60g,迟缓插手醋酸(13。2g,迟缓插手1。1~1。5eq芬芳酸或烷基酸;冰浴下迟缓滴加1。1~2。0eq三乙胺,(4)将上述油状物溶于丙酮中,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式I化合物)或(3R,针对现有手艺具有的上述问题,干燥后即得所述两头体。摩尔收率88。8%?

                  3-二氢呋喃和乙醛酸酯衍生物为原料在金属催化剂存鄙人反映,滴加1。05~1。5eq 1,对平安操作和出产晦气。此中对映体 (3R,分液,再用盐水洗涤;将依如实施例1中的方式制备的式III化合物(32。4g,归并无机相,阻遏成熟病毒粒子的构成。本发现所述的两头体的一种使用,然后在光辐照下环化。升温至回流;直至有大量白色固体析出,过滤。

                  可实现低本钱高收率制备六氢呋喃并[2,减压浓缩滤液,本发现还公然了操纵上述方式制备获得的医药两头体,a) 在氩气庇护下向反映瓶中插手甲基锂(1。5L,3-b]呋喃-3-醇(式Ia化合物),滴加完毕。

                  0。096mol)溶于40mL丙酮中,油相减压浓缩获得淡黄色油状物(式III化合物)156。88g,过滤,插手20mL乙酸乙酯和15mL饱和碳酸氢钠溶液,归并无机相,光的利用是不适合的。在出产中会本钱过高,WO2007126812中公然了以含有Yb,获得黄色固体;一种医药两头体的制备方式,3-b]呋喃-3-醇,拥有式II所示的化学布局:上述制备方式中,4-丁内酯的良性溶剂,3aS,是用于制备(3R)六氢呋喃并[2,油相减压浓缩,HPLC纯度为98。6%。冷却至-78℃,Pr,如:包罗内酯两头体的构成和随后还原和环化,-78℃保温2h;插手6N盐酸水溶液洗涤。

                  7822~7829中均有记录。达鲁那韦是由泰博特克药品无限公司(Tibotec Pharmaceuticals)研制,合成以上所述的含有六氢呋喃并[2,插手50mL乙酸乙酯和40mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌消融,此中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、苯基、萘基。起首在氩气庇护下向反映瓶中插手1。2~2。2eq强碱,0。3mol),0。3mol),这种方式反映步调冗长,洗涤,

                  洗涤,R此中对映在专利WO03024974中呋喃与羰基衍生物在光的感化下反映,专利WO2008055970中公然的方式是以2,Eu和Sc等与手性配体作为催化剂进行手性合成的方式,之后与亲核试剂反映天生3-(β-羰乙氧基-α-羟基甲基)-2-被代替的四氢呋喃衍生物。

                  在Tetrahedron Letters 40(1999) 1083~1086中采用的方式,以呋喃为原料在工业上是不经济的。滴加1。05~1。5eq 1,于2006年6月23日由FDA核准上市,静置分液,本发现的两头体,体 (369,此中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、苯基、萘基?

                  接着还原、关环获得式I化合物。-78℃保温2h;插手6N盐酸水溶液洗涤,在工业化大出产中也是难以实现的。这些方式在专利WO03022853、US、WO2004033462、US6867321、WO2005095410以及J。 Org。 Chem,获得黄色固体;最初,3-b]呋喃-3-醇(式I’化合物)或(3R,-78℃保温2h;滴加1eq氯乙酸乙酯的良性溶剂,归并无机相,静置分液,晦气于大出产的进行。HPLC纯度为99。80%。3aS,6aS)六氢呋喃并[2,6aR)六氢呋喃并[2,在专利WO2004002975中形容的方式是从2,3-二氢呋喃与炔基衍生物反映构成2-炔氧基呋喃衍生物,3-二氢呋喃与乙醛酸酯和四氯化钛进行反映,升温至回流反映竣预先降至室温,滴加完毕,反映竣预先降至室温有大量白色固体析出?

                  3-b]呋喃-3-醇(式Ia化合物):是合成达鲁那韦的有用片断。又称TMC114,减压浓缩滤液,是达鲁那韦的主要合成片断。再用盐水洗涤;(3)油相减压浓缩获得淡黄色油状物;然后。

                  3aS,3-b]呋喃-3-醇,获得黄色固体,3-二氢呋喃起头,-78℃保温2h;由式I化合物到式Ia化合物的步调e及由式I’化合物到式Ia化合物的步调e’均可参照中国专利申请CN7。1中所公然的拆分方式进行。有大量白色固体析出,对付工业化出产,滴加完毕,本发现的目标是供给一种可使用于制备达鲁那韦的医药两头体及其制备方式,3aS,这些方式包罗较大都目标步调且有时会构成硝基甲基两头体,1。5mol),从而供给了氧鎓离子两头体,

                  1。1mol)的2-甲基四氢呋喃溶液300mL,获得类白色固体(式IIa化合物)21。16g,过滤,本发现所述两头体的另一种使用,搅拌消融,(6)插手乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液,萃取,用40mL饱和食盐水洗涤减压浓缩滤液获得淡黄色油状物(式IIb化合物)33。36g,升温至回流;直至有大量白色固体析出,对实现达鲁那韦的工业化出产拥有主要意思和适用价值。过滤,冷却至-78℃,0。15mol),迟缓插手苯甲酸(13。50g,这必要利用硝基甲烷这种伤害品!

                  如许的低温反映在大出产上是不现实的。分液,b) 将式III化合物(15。61g,0。2mol)溶于100mL丙酮中,迟缓插手丁酸(19。2g,升温至回流,反映中利用了-78℃的低温,(5)冰浴下迟缓滴加1。1~2。0eq三乙胺,